Storskala forsøg kan sikre en bedre diagnosticering af arvelige sygdomme

Mennesker er genetisk meget ens - ca. 99,9 % af vores DNA er identisk. De resterende 0,1 % forklarer forskellene mellem mennesker, inklusiv vores disponering for arvelige sygdomme. I takt med at sekventering af vores arvemasse er ved at blive en rutinemæssig diagnostisk analyse, har det desværre vist sig, at det langt fra er enkelt at afgøre, hvorvidt små forskelle i vores DNA kode har en betydning for vores risiko for at udvikle sygdom eller ej. Brugbarheden af DNA sekventering er derfor ofte begrænset til de få tilfælde, hvor det i forvejen vides, hvorvidt en bestemt genvariant kan forårsage sygdom, eller om den bare er et udtryk for den naturlige variation på tværs af befolkningen.

Nu har forskere ved Biologisk Institut på Københavns Universitet bidraget til løsningen af dette problem for et udvalgt gen kaldet GCK og beskrevet resultaterne i et nyt studie, der netop er publiceret i tidsskriftet Genome Biology.

Rasmus Hartmann-Petersen, der er professor ved Biologisk Institut, forklarer,
- “GCK genet, som koder for enzymet glukokinase, regulerer udskillelsen af insulin i bugspytkirtlen. GCK-genvarianter kan derfor forårsage en form for arvelig diabetes. Men selvom man har kendt til sammenhængen mellem GCK og diabetes i flere år, har vi indtil nu kun kendt effekten af nogle få procent af de mulige variationer af dette gen”.

Sammen med kollegaer i PRISM-centret på Københavns Universitet, der netop studerer effekterne af genvariationer, målte forskerne effekten af alle de mulige variationer i GCK.

Ph.d.-studerende Sarah Gersing, der er førsteforfatter på artiklen, forklarer:
_ “Vi brugte gærceller til at måle aktiviteten af over 9000 forskellige GCK På den måde kunne vi generere en liste over effekterne af både de varianter, der allerede er set i befolkningen, men også de mange varianter, der måske findes hos patienter, men som endnu ikke er opdagede. Dette giver os et opslagsværk til fremtidig genetisk diagnostik for GCK”.

Prof. Kresten Lindorff-Larsen, der leder PRISM centret, fortsætter:
- “Det vi står med her, er ret unikt. Vi har ikke alene målt effekten af flere tusinde genvarianter, men kan nu også forklare, hvad mange af varianterne gør ved glucokinase-proteinet. I vores center har vi samlet forskere, der spænder fra dataanalyse og biofysik til cellebiologi og medicin, og vi kan nu se, hvordan denne brede tilgang giver pote til at forklare, hvordan sygdomme opstår”.

Genvarianter i GCK kan blandt andet forårsage en form for arvelig diabetes kaldet ”GCK maturity onset diabetes of the young” (GCK-MODY).

Torben Hansen, der er læge, professor i genetik og medlem af PRISM centret, siger -“Selvom GCK-MODY patienter udviser et forhøjet blodsukker, er dette dog ofte ikke forbundet med komplikationer, og i modsætning til andre former for diabetes bør GCK-MODY hos de fleste patienter derfor faktisk slet ikke behandles med medicin. Manglende eller unøjagtige genetiske data gør dog, at mere end halvdelen af GCK-MODY patienter er klassificerede som havende enten type 1- eller type 2-diabetes, og bliver derfor unødvendigt behandlet med medicin. Vi anslår, at ca. 1% af danskere, der nyligt er diagnosticerede med type-2 diabetes, har en variant i GCK-genet, som gør at de enten ikke skal behandles, eller skal behandles anderledes. Vores nye opslagsværk af GCK varianter kan forhåbentligt hjælpe med at give disse patienter en mere korrekt diagnose.”

Næste skridt i PRISM projektet er at overføre metoderne til andre gener og sygdomme.
- “Vi er allerede godt i gang med gener involveret i for eksempel nervesygdomme, og prøver at udvikle metoder, der både er præcise og som giver os indsigt i sygdomsmekanismerne”, siger Rasmus Hartmann-Petersen.

Kresten Lindorff-Larsen fortsætter:
- “Vi kan bruge vores data til at teste og udvikle computermodeller for effekten af genvariationer, som vi så kan overføre til andre gener og sygdomme.”

- “Nu har vi målt effekten af næsten alle varianter i GCK og vi ved, hvilke der virker og hvilke der ikke gør. Næste skridt er bedre at forstå, hvorfor de ikke virker og forsøge at forstå, hvordan de samme molekylære mekanismer kan give ophav til en lang række forskellige sygdomme”, afslutter Sarah Gersing. 

 

Emner